2024年10月7日，科学界迎来了一项重大的诺贝尔生理学或医学奖的授予，这次荣誉归于Victor Ambros和Gary Ruvkun两位科学家，以表彰他们在microRNA（miRNAs）领域的开创性工作。这一发现不仅为我们提供了对基因调控的新理解，而且为未来治疗多种疾病提供了新的可能性，包括癌症、心脏病和病毒性疾病等。

microRNA的发现与科学意义

microRNA是一类在细胞内调控基因表达的小分子，它们的发现源于对线虫Caenorhabditis elegans的研究，这是一种常用于科学研究的模型生物。

microRNA在生物体中扮演着多种角色，从胚胎发育到细胞生理学。它们参与了生物进化的重要飞跃，如人类大脑的发展，并与癌症和其他疾病的发生有关。microRNA通过附着在信使RNA上，阻止蛋白质的合成，从而调控基因的表达。这一过程对于生物体的正常发育和功能至关重要。

加里·鲁夫昆（左）和维克多·安布罗斯（右）共同获得2024年诺贝尔生理学或医学奖

Ambros和Ruvkun在1993年发表了他们的第一个关键发现，他们鉴定了两个基因——称为lin-4和lin-14——这些基因参与了线虫Caenorhabditis elegans的发育。这些基因的突变阻止了线虫胚胎的正常发育。Ambros发现lin-4基因以某种方式阻断了lin-14基因的活性，但具体机制尚不清楚。在不同的实验室工作，Ambros开始绘制负责产生lin-4的基因，而Ruvkun最初专注于lin-14。

在1993年，Ambros和Ruvkun公布了他们在生物学领域的一个重大突破：他们识别出了两个关键基因，即lin-4和lin-14，这两个基因在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的发育过程中扮演着至关重要的角色。他们发现，这些基因的突变会导致线虫胚胎发育异常。Ambros在研究中注意到，lin-4基因以一种未知的方式抑制了lin-14基因的功能。与此同时，Ruvkun在不同的实验室里，专注于研究lin-14基因，该基因编码了一种蛋白质。

在对lin-4基因进行深入研究时，Ambros意外地发现它并不编码任何蛋白质，而是产生了一种短小的RNA分子。这一发现与Ruvkun对lin-14基因的研究相辅相成，后者确实编码了蛋白质。通过进一步的实验，研究人员揭示了lin-4 RNA分子，后来被命名为微小RNA（microRNA），能够与lin-14信使RNA的一个特定片段结合，从而阻止了蛋白质的合成过程。这一发现不仅揭示了基因调控的新机制，也为后续的生物学研究开辟了新的道路。

但是，当安布罗斯和鲁夫坎在《细胞》杂志发表上述成果时，迎接他们的却是科学界的沉默。尽管是前所未有的发现，但科学界认为这种机制可能是秀丽线虫的一个特性，与人类和其他更复杂的动物无关。

直到2000年，Ruvkun的团队鉴定了另一个C. elegans microRNA，与lin-4不同，它被人类、小鼠和动物界大多数其他成员共享。这一发现表明，microRNA在生物界的保守性，引发了该领域的爆炸性发展。

尽管人类基因组包含数百个微小RNA（大约600个不同的，超过任何其他生物），Ruvkun一直对人类和其他哺乳动物似乎丢弃了许多存在于其他生物中的小RNA分子感到好奇。这一发现揭示了基因调控的一个全新层面，是我们之前完全错过的。

microRNA治疗领域仍处于起步阶段，但研究人员希望有一天能够利用这些主调控因子来识别和治疗疾病。尽管正在开发微小RNA药物，但将RNA分子传递到细胞一直是一个挑战。

诺贝尔奖对microRNA的认可对一些研究人员来说是一个惊喜。在2006年，诺贝尔委员会将医学或生理学奖授予了两位发现小干扰RNA的研究人员，这些RNA通过不同的机制调控基因，并且在微小RNA之后被发现。微小RNA基因现在被视为我们基因组中的一个全新类别的基因调控器。

“这是一个完全新的生理机制，没有人预料到，”委员会成员Olle Kämpe在颁奖公告中说。这项工作突出了研究中好奇心的重要性。“他们看着两只看起来有点奇怪的蠕虫，决定了解为什么。然后他们发现了一个全新的基因调控机制。我认为这很神奇。”

microRNA在疾病中的作用

microRNA的异常表达与多种疾病的发生发展密切相关。在癌症领域，microRNA的作用尤为显著。例如，微小RNA-155（miR-155）在多种癌症中表达上调，包括淋巴瘤、乳腺癌和结肠癌。miR-155通过促进细胞周期进程和抑制肿瘤抑制因子的功能，从而促进肿瘤的发展。另一方面，微小RNA如let-7家族成员在许多癌症中表达下调，它们通常作为肿瘤抑制因子，通过抑制促进细胞增殖的基因来发挥作用。

microRNA-1和microRNA-208a在心脏发育和功能中也起着关键作用。包括心肌梗死和心力衰竭。通过调节这些微小RNA的表达，可能有助于改善心脏疾病患者的预后。

病毒性疾病中microRNA的作用也不容忽视。例如，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）可以利用宿主的microRNA途径来促进其复制和传播。针对这些病毒的microRNA的治疗策略，如使用小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO），正在开发中，以抑制病毒复制和减轻疾病症状。

microRNA临床应用前景

基于microRNA的治疗方法的开发是当前研究的热点。科学家们正在探索如何通过调节特定微小RNA的表达来治疗疾病。例如，针对癌症的微小RNA治疗可能通过恢复肿瘤抑制因子的功能或抑制促进肿瘤生长的微小RNA来发挥作用。此外，微小RNA还可能作为疾病诊断的生物标志物，通过检测血液中的微小RNA水平，医生可能能够更早地诊断出疾病，甚至预测疾病的发展。

在癌症治疗中，使用微小RNA模拟物或抑制剂，正在临床试验中进行评估。这些治疗方法旨在通过调节特定的微小RNA来抑制肿瘤生长、促进细胞凋亡或增强放疗和化疗的效果。例如，一项临床试验正在评估使用微小RNA-34的模拟物来治疗肝癌和肺癌患者，因为miR-34具有抑制肿瘤生长和促进细胞凋亡的能力。

在心脏病治疗中，基于microRNA的治疗方法也显示出潜力。例如，通过使用微小RNA-1的模拟物来促进心肌细胞的再生和修复，可能有助于改善心肌梗死后的心功能。此外，通过调节微小RNA-208a的表达，可能有助于改善心力衰竭患者的心脏功能。

在病毒性疾病治疗中，基于microRNA的治疗方法，如使用小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO），正在开发中。这些治疗方法旨在通过特异性地抑制病毒复制和传播所需的微小RNA来治疗疾病。例如，针对HCV的siRNA治疗正在临床试验中进行评估，以评估其安全性和有效性。

microRNA的发现不仅为我们提供了对基因调控的新理解，而且为未来治疗多种疾病提供了新的可能性。随着对微小RNA功能的进一步研究，我们有望开发出更有效的诊断工具和治疗方法，以改善患者的生活质量并拯救生命。

2024年诺贝尔生理学或医学奖的授予，不仅是对Victor Ambros和Gary Ruvkun个人成就的认可，也是对整个科学界在这一领域所做努力的肯定。随着技术的不断进步和研究的深入，基于microRNA的治疗方法有望在未来成为治疗多种疾病的有力工具，为患者带来新的希望。

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